Fibrosi Cistica

  • Cos'è la Fibrosi Cistica
    • Come si riconosce
    • Come si cura
    • Bisogni di ricerca
    • E' possibile trasferire alle cellule del malato un gene CFTR normale che faccia produrre proteina CFTR normale e non alterata?
    • Si può compensare la mancanza o il difetto di funzionalità della proteina CFTR attraverso vie alternative alla terapia genica?
    • Si può prevenire e curare più efficacemente la tendenza di alcuni batteri a colonizzare e aggredire dannosamente l'apparato respiratorio?
    • Si può contrastare in tempo utile e più efficacemente l'infiammazione cronica che distrugge i polmoni?
    • E' possibile conoscere di più sui geni modificatori, geni diversi dal CFTR, che possono modificare in meglio o in peggio l'azione patogena innescata dal gene CFTR stesso?
    • E' possibile migliorare la nostra capacità di diagnosi genetica, sia per il malato che per i portatori?
    • Vi sono complicanze o situazioni particolari che meritano oggi migliore conoscenza per cure più appropriate?
    • Meritano le strategie assistenziali e terapeutiche attuali una verifica sistematica?
    • Note

Cos'è la Fibrosi Cistica

 

  • La fibrosi cistica è la più diffusa malattia genetica nelle popolazioni di razza bianca. Essa viene trasmessa dai genitori attraverso un gene mutato, il gene CFTR, di cui sono portatori sani il 4-5% della nostra popolazione.
  • Due genitori portatori possono generare un figlio malato, che avrà prima o poi, poco o tanto. problemi di grave malattia polmonare, problemi di insufficienza pancreatica, talora di cirrosi epatica e di danno ad altri organi, spesso problemi di crescita. E' una malattia che accorcia la vita, che viene guadagnata nella maggior parte dei pazienti al prezzo di intense e continue cure quotidiane.
  • Ne nasce affetto un bambino su circa 2500, ma altri, ancora poco riconosciuti, possono esserne colpiti in forma atipica o sfumata e quindi di difficile diagnosi.
  • La trasmissione di questo gene mutato da entrambi i genitori ad un figlio rende le cellule che rivestono internamente molti organi e canali (cellule epiteliali dei bronchi, del pancreas, dell'intestino, dei dotti biliari, delle ghiandole del sudore, etc.) difettose di una proteina fondamentale (la proteina può anche essere presente ma funzionare male) , detta proteina CFTR, che normalmente presiede ad alcune funzioni di trasporto di sali e di difesa contro le infezioni. Questo difetto comporta che le secrezioni di tali organi siano dense e poco scorrevoli e tendano a ristagnare o ad occludere dotti e canali, con danno progressivo degli organi interessati. Il pancreas si atrofizza e non libera i suoi enzimi digestivi, l'intestino si occlude, il fegato trattiene bile, i bronchi si ostruiscono e si infettano, con progressive lesioni dei polmoni fino a provocare insufficienza respiratoria irreversibile. Il 10% dei malati nasce con occlusione intestinale da meconio denso (ileo da meconio), altri incorrono in occlusioni intestinali più tardivamente. L'eccessiva sudorazione nel bambino piccolo comporta rischi gravi (il difetto di base rende le ghiandole sudoripare incapaci di diluire il sudore normalmente prodotto, che risulta pertanto molto concentrato in sale).
  • Il problema di maggiore impatto rimane quello respiratorio, su cui si gioca il destino di salute dei malati.
  • Vi è peraltro una grande varietà di forme e quindi di decorso clinico della malattia: questo dipende in parte dal tipo di mutazioni che sono state trasmesse (si conoscono oltre mille mutazioni di questo gene) ma anche dalla precocità e qualità dei trattamenti prescritti nonché dall'aderenza del malato a tali prescrizioni.
 
 

Come si riconosce

 

  • Una persona è considerata malata di fibrosi cistica se presenta un test del sudore positivo, cioè una concentrazione elevata di sale misurata su un campione di sudore opportunamente stimolato e raccolto.
  • Questo test viene fatto a persone con disturbi compatibili con la malattia: tosse abituale, malattia polmonare protratta, diarrea abituale (feci voluminose ed untuose), denutrizione, ma anche altri sintomi comuni ad altre malattie. Si fa anche a persone con altri malati in famiglia anche se stanno apparentemente bene.
  • Vi sono però anche forme di fibrosi cistica in cui il test del sudore risulta normale o dubbio: in questi casi l'analisi delle mutazioni del gene CFTR su DNA estratto da cellule del sangue può essere risolutiva.
  • Nella maggior parte delle Regioni italiane vi sono programmi di screening neonatale di massa: tutti i neonati vengono sottoposti ad un test semplice (il test della tripsina immunoreattiva- IRT) effettuato su goccia di sangue , al fine di identificare i soggetti sospetti di malattia: la diagnosi definitiva viene fatta in questi casi con l'analisi di mutazioni e il test del sudore. Lo screening è finalizzato alla diagnosi precocissima, cioè prima che si arrivi a disturbi o lesioni (specie quelle polmonari) irreversibili, rendendo così più tempestive e quindi più efficaci le cure e gli interventi preventivi.
 

Come si cura

 

  • Non disponiamo ancor oggi di una terapia causale (mirata cioè al difetto di base della malattia): il trattamento si basa pertanto su un sistema di cure palliative, finalizzate a correggere le disfunzioni e le complicanze di singoli organi ed apparati.
  • L'insufficienza del pancreas e la denutrizione si trattano con alte dosi di estratto di pancreas animale, associate ad una alimentazione varia e altamente calorica. Le complicanze polmonari vengono curate e prevenute con aerosolterapia fluidificante e fisioterapia respiratoria su base quotidiana e continuativa. L'infezione polmonare viene contrastata con antibiotici, somministrati a cicli o in continuazione: essi sono mirati sugli specifici batteri isolati dal tratto respiratorio (alcuni batteri, come Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e Staphylococcus aureus, hanno particolare affinità e aggressività verso il tratto respiratorio dei malati CF). Disturbi o complicanze di altri organi (nasali, sinusitiche, intestinali, epatiche, cardiache, etc) trovano specifici rimedi su base medica e talora chirurgica.
  • Vi sono oggi ragionevoli aspettative dal doppio trapianto di polmoni,che viene riservato a situazioni di danno polmonare molto avanzato e praticamente incurabile.
  • Va ribadito peraltro che il trattamento si basa certamente sull'efficacia sintomatica di singole terapie ma esso è soprattutto un sistema di cure, che vanno gestite ed aggiustate caso per caso, momento per momento, sulla base di controlli clinici frequenti presso Centri specializzati e con competenze consolidate. Oltre al farmaco appare oggi fondamentale l'assunzione in carico di gran parte dei problemi del paziente da parte di un'equipe ben motivata, che sia in grado di tener conto degli aspetti complessivi della vita del malato: la sua motivazione alle cure e l'addestramento ad esse, la famiglia, i problemi economici e sociali, i suoi progetti, la scuola, il lavoro, il gioco, lo sport, la socializzazione, le sue speranze ma anche le sue incertezze e le sue paure.
 
 

Bisogni di ricerca

 

  • Gli interventi di cura fino ad oggi praticati hanno consentito di ottenere una aspettativa ed una qualità di vita di gran lunga superiori a quelle degli anni pionieristici, in cui il malato di fibrosi cistica moriva abitualmente nei primi mesi o primissimi anni di vita: oggi si conoscono e si curano più adulti che bambini e l'attesa media di vita si avvicina a 40 anni.
  • Tuttavia i trattamenti oggi disponibili curano in parte i sintomi ed alcune complicanze ma non incidono sul difetto che sta alla base della malattia. Arrivare a cure che colpiscano il male alla radice rappresenta l'obiettivo di fondo della ricerca, che peraltro deve esplorare anche strade possibili per trattamenti più razionali ed efficaci dei sintomi già manifesti e delle complicanze della malattia.
  • I problemi aperti sono molti, a cominciare dal bisogno di conoscere meglio come nasce e si sviluppa la malattia a livello molecolare. Accenniamo ai principali problemi cui la ricerca biomedica deve dare presto delle risposte.
 

E' possibile trasferire alle cellule del malato un gene CFTR normale che faccia produrre proteina CFTR normale e non alterata?

 

 
  • Agli studi sulla terapia genica è affidato l'ancora arduo compito di trasferire alle cellule epiteliali del malato copie del gene normale per produrre in sufficiente quantità proteina CFTR normale. Il grosso del lavoro è ancora a livello pre-clinico, cioè in laboratorio su modelli cellulari e animali. I problemi più importanti da risolvere riguardano: l'individuazione di un vettore (trasportatore del gene) capace di penetrare efficacemente abbastanza cellule malate; la limitazione della risposta infiammatoria di rigetto da parte dell'organismo (che vanifica il trasferimento e può disturbare l'organo trattato); la stabilità del gene trasferito (deve durare nel tempo). Le sperimentazioni preliminari sull'uomo con i vettori sinora provati non hanno dato risultati molto incoraggianti. Parecchi nuovi vettori sono allo studio. Questo della terapia genica rimane l'obiettivo ancora più ambìto della ricerca biomedica CF. Vi sono anche tentativi interessanti di medicare il gene alterato sostituendo in esso il tratto di DNA alterato con un frammento di DNA normale o medicando analogamente l'immediato derivato del gene, il cosiddetto mRNA (RNA messaggero).
 
 

Si può compensare la mancanza o il difetto di funzionalità della proteina CFTR attraverso vie alternative alla terapia genica?

 

 
  • Questo è l'ambito della ricerca sulle "terapie molecolari". Una possibilità in corso di studio è quella di facilitare la maturazione della proteina difettosa (che pur viene prodotta) e di stimolarla a funzionare correttamente una volta che abbia raggiunto nel processo maturativo la sua sede di azione (la membrana cellulare). Ci aspettiamo risultati importanti dalle ricerche sugli attivatori della proteina CFTR. Tentativi di ottenere una secrezione di cloro compensativa vengono fatti attivando proteine canale collaterali che hanno funzioni similari a quelle della proteina CFTR.
 
 

Si può prevenire e curare più efficacemente la tendenza di alcuni batteri a colonizzare e aggredire dannosamente l'apparato respiratorio?

 

 
  • Questo problema richiede di sviluppare nuove conoscenze sulla natura dei batteri più facilmente in causa nella fibrosi cistica: tra questi la Pseudomonas aeruginosa, la Burkholderia cepacia (in realtà una serie di specie batteriche incluse nel gruppo "B. cepacia complex"), lo Stafilocco aureo. Necessita conoscere di più come agiscono questi batteri e come interagiscono con l'organismo. Le prospettive terapeutiche da indagare non sono solo eventuali nuovi antibiotici ma anche la possibilità di influire sui meccanismi di difesa naturali che appaiono compromessi in questa malattia. Interessanti prospettive si aprono sui cosiddetti "peptici antimicrobici", sostanze difensive naturali, anche contro batteri multiresistenti, potenzialmente riproducibili, con opportune modifiche, per via sintetica.
 
 

Si può contrastare in tempo utile e più efficacemente l'infiammazione cronica che distrugge i polmoni?

 

 
  • Questo è un problema centrale: contenere o spegnere l'infiammazione polmonare, innescata dall'infezione virale o batterica ma enormemente esaltata in questa malattia per ragioni ancora poco note. L'infiammazione rappresenta un meccanismo naturale di difesa ma oltre un certo limite procura un danno progressivo e irreversibile ai polmoni, una specie di autodistruzione. Gli studi in questo campo sono assai numerosi ma la strada risolutiva non è stata ancora identificata.
 
 

E' possibile conoscere di più sui geni modificatori, geni diversi dal CFTR, che possono modificare in meglio o in peggio l'azione patogena innescata dal gene CFTR stesso?

 

 
  • I geni modificatori possono spiegare in parte la grande variabilità della malattia da caso a caso: possono ad esempio spiegare la sua diversa evoluzione tra soggetti che hanno lo stesso corredo genico CFTR. La conoscenza di questi geni potrebbe far prevedere in qualche misura il decorso della malattia ed al limite potrebbero suggerire approcci terapeutici mirati a questi geni o alle funzioni che essi regolano. La strada in questo campo è molto lunga ma già bene impostata.
 
 

E' possibile migliorare la nostra capacità di diagnosi genetica, sia per il malato che per i portatori?

 

 
  • La ricerca ha fatto grandi passi in questa materia ed oggi riusciamo a diagnosticare molto bene, anche con analisi genetiche, la massima parte dei casi CF e grandissima parte dei portatori sani del gene CFTR mutato. Rimane peraltro una serie di casi, specie con forme atipiche di CF, ed ancora un buon numero di portatori per i quali non disponiamo di tecniche sufficientemente agevoli per fornire risposte diagnostiche definitive. Il problema della ricerca in questo ambito è proprio quello di sviluppare tecniche affidabili e relativamente semplici ed economiche per assicurare a tutti coloro che ne hanno bisogno una risposta completa e certa, specie nei casi con mutazioni rare.
 
 

Vi sono complicanze o situazioni particolari che meritano oggi migliore conoscenza per cure più appropriate?

 

  • Certamente di alcune manifestazioni e di alcune complicanze della fibrosi cistica abbiamo conoscenze limitate e limitate possibilità terapeutiche: tra queste il diabete CF, la malattia epatica CF, l'aspergillosi broncopolmonare allergica, l'osteoporosi ed altre. Rimane il grande problema, del resto comune ad altre malattie, di assicurare al trapianto polmonare una maggiore stabilità, contenendone il rischio di rigetto cronico.
 
 

Meritano le strategie assistenziali e terapeutiche attuali una verifica sistematica? 

 
  • Si avverte da più parti il bisogno di sottoporre a revisione i comportamenti terapeutici ed assistenziali attuali: non tutti i trattamenti e non tutte le pratiche assistenziali sono stati sottoposti rigorosamente al vaglio delle prove di efficacia, nel tentativo di utilizzarle al meglio, razionalizzandole al massimo , in un equilibrio di compatibilità tra il curare e il non far male, tra il curare e il rendere le cure accettabili. C'è bisogno di ripensare alla strategia antibatterica, alla strategia di prevenzione delle infezioni, alla fisioterapia, all'aerosolterapia, ai trattamenti di ventilazione non invasiva ed invasiva, alle scelte per i trapianti d'organo. Ma c'è anche bisogno di rivedere i modelli assistenziali sui quali ci siamo sinora basati: la funzione dei centri specializzati, la possibilità di ottimizzare le gestione delle cure al domicilio del paziente, anche attraverso uno sviluppo di più adeguate reti di servizi, l'aggiornamento dei programmi di screening neonatale ecc.

Note     
 
Fonte della notizia: www.fibrosicisticaricerca.it