• E' una forma di distrofia muscolare trasmessa come carattere legato all'X che determina degenerazione progressiva delle fibre muscolari. E' dovuta all'assenza di una proteina detta Distrofina. L'assenza di questa proteina determina una serie di eventi che portano a degenerazione del tessuto muscolare, che viene sostituito da tessuto fibroso e adiposo. La conseguenza clinica è una progressiva perdita di forza muscolare con conseguente progressiva perdita delle abilità motorie.

• Non si sa quando la malattia realmente inizi, ma i sintomi cominciano a vedersi più o meno intorno ai tre anni di vita. I genitori notano che il bambino ha difficoltà nel correre, salire le scale, alzarsi da terra, non riesce a saltare. Questi problemi sono dovuti al prevalente interessamento dei muscoli del cingolo pelvico e in particolare dei muscoli glutei. Naturalmente, sebbene vi sia un interessamento prevalente dei distretti muscolari prossimali (cioè vicini al tronco), la malattia è fin dall'inizio generalizzata. Alla visita si può notare molto precocemente il peculiare aspetto "pseudoipertrofico" dei polpacci: sono voluminosi e alla palpazione risultano di consistenza aumentata, perché il tessuto muscolare viene sostituito dal tessuto fibroadiposo. A volte raccogliendo attentamente le notizie relative alle prime fasi dello sviluppo di questi bambini si trova un lieve ritardo nell'acquisizione delle tappe motorie e in particolare della deambulazione e con discreta frequenza si riscontra un ritardo nell'acquisizione del linguaggio. In alcuni casi i problemi relativi alla sfera linguistica e cognitiva possono prevalenti rispetto a quelli motori nei primi anni di vita, ritardando l'inquadramento diagnostico. Con il progredire dell'età le difficoltà motorie diventano evidenti e al momento dell'ingresso nella scuola elementare il quadro clinico è chiaro. I bambini hanno un'evidente pseudoipertrofia dei polpacci e a volte anche del quadricipite femorale, accentuazione della fisiologica curvatura della regione lombare della colonna vertebrale (iperlordosi lombare), scapole alate, andatura anserina, si alzano da terra con una caratteristica manovra di arrampicamento (manovra di Gowers), corrono con fatica e con una caratteristica andatura "da maratoneta", salgono le scale con difficoltà, tenendosi al corrimano. La malattia progredisce ulteriormente causando la perdita della deambulazione autonoma entro i 12 anni di età e, sia pure più tardivamente, la progressiva perdita di funzione degli arti superiori. Anche i muscoli respiratori e il cuore sono coinvolti: i soggetti sviluppano invariabilmente una sindrome disventilatoria restrittiva e in un arco di tempo variabile da soggetto a soggetto si renderà necessaria una ventilazione meccanica dapprima notturna e poi anche diurna. Più variabile per età e gravità è il coinvolgimento cardiaco, che consiste nell'insorgere di una cardiomiopatia dilatativa. In alcuni casi insorge in tempi relativamente precoci e acquista un'importanza dominante nell'evoluzione clinica. L'aspettativa di vita dei soggetti affetti è ridotta proprio a causa delle complicanze cardiache e respiratorie. Altri problemi clinici rilevanti sono la scoliosi e le retrazioni articolari. Sebbene non condizionino direttamente l'aspettativa di vita dei soggetti questi aspetti hanno importanza nel definire l'andamento clinico della DMD. La scoliosi infatti, quando diventa particolarmente severa, oltre a creare problemi posturali può contribuire a complicare la situazione respiratoria. Le retrazioni articolari possono contribuire e accelerare la perdita della funzionalità motoria rendendo difficile per esempio il mantenimento della stazione eretta. Nei casi (circa un 30%) che presentano un deficit cognitivo - di varia entità - questo resta stabile nel tempo . Anche i soggetti con normale dotazione intellettiva possono avere lievi difficoltà legate all'apprendimento della letto-scrittura o comunque nella processazione verbale. La Distrofina è normalmente presente - e assente nei soggetti affetti da DMD -anche in alcune aree del Sistema Nervoso Centrale: questo è probabilmente alla base del possibile coinvolgimento cognitivo, ma molte cose non sono ancora chiare in quest'ambito.

• E' una malattia genetica, legata ad un gene presente sul cromosoma X che codifica per la proteina detta Distrofina. Solo i soggetti di sesso maschile presentano i sintomi della malattia , mentre le femmine portano l'alterazione genica senza manifestazioni cliniche, tranne rari casi nei quali il fenotipo è comunque lieve. Nelle femmine infatti abbiamo due cromosomi X e la copia "sana" del gene può compensare l'altra. Nei soggetti di sesso femminile si possono riscontrare: aumento del livello di Creatin Kinasi (CK) nel siero, a volte polpacci voluminosi e lievi deficit di forza; nel corso degli anni le femmine portatrici possono sviluppare problemi cardiaci. Il gene della Distrofina è molto grande e le alterazioni responsabili della malattia possono essere delezioni (cioè perdita di alcuni frammenti), mutazioni puntiformi (cioè sostituzioni nucleotidiche) o anche duplicazioni. L'effetto di queste alterazioni è la mancata produzione della proteina.

Nei bambini più piccoli (primo-secondo anno di vita) è più probabile dell'iter diagnostico venga avviato a partire dal riscontro casuale di un aumento del livello di CK nel sangue, nei bambini più grandi abitualmente è il riscontro di difficoltà motorie da parte dei genitori a suggerire l'opportunità di una valutazione. All'esame obiettivo si riscontreranno i segni descritti sopra (pseudoipertrofia dei polpacci, iperlordosi lombare, manovra di Gowers, difficoltà nel salire le scale e nel salto...) . La diagnosi riposa poi sul riscontro dell'assenza della distrofina documentato su un frammento di muscolo prelevato mediante biopsia muscolare e sull'analisi genetica. Si può partire dall'analisi genetica, meno invasiva perché si effettua su un prelievo di sangue, ma va detto che in circa il 30% dei casi di soggetti affetti le indagini genetiche routinarie non consento di dimostrare alterazioni nel gene della Distrofina. Sarà pertanto necessario procedere ad una biopsia per verificare l'assenza di distrofina nel muscolo e distinguere quindi il quadro da altre forme di distrofia muscolare. La diagnosi prenatale è possibile mediante villocentesi e amniocentesi . La ricerca di alterazioni del gene della Distrofina non fa parte delle indagini prenatali di routine, ma viene effettuata in situazioni a rischio (presenza di soggetti affetti nel nucleo familiare). Circa un terzo dei casi di DMD nasce da madri non portatrici, per nuove mutazioni (cioè eventi accidentali). E' in ogni caso essenziale una consulenza genetica per il nucleo familiare nel quale sia stata fatta diagnosi di DMD.

• Al momento non esiste una terapia risolutiva per la malattia. E' molto importante una presa in carico globale, plurispecialistica, da parte di un centro specializzato che sia in grado di gestire i molteplici aspetti della malattia in relazione all'evoluzione clinica e comprensiva di un attento supporto emotivo per tutto il nucleo familiare. Gli interventi varieranno secondo le specifiche necessità cliniche, in relazione all'età ma anche al peculiare andamento che ogni bambino può presentare pur con la stessa diagnosi. Esistono comunque alcuni elementi comuni fondamentali, quali la valutazione della funzionalità respiratoria in sonno e veglia e della funzionalità cardiaca. Nelle fasi più avanzate della malattia sarà necessaria una ventilazione meccanica assistita. Attualmente l'insufficienza respiratoria è ben controllata dalla ventilazione non invasiva e la tracheotomia viene riservata ai casi -rari- nei quali non sia possibile controllare altrimenti la situazione. L'impiego della ventilazione meccanica ha significativamente migliorato sia la qualità sia la durata della vita dei soggetti affetti da DMD: oggi la sopravvivenza fino e in alcuni casi oltre la terza decade è possibile. I problemi cardiaci possono essere contenuti , almeno nelle prime fasi, con una terapia farmacologica. Tuttavia l'evoluzione della patologia a carico della cellula miocardica rende inefficace la terapia e le condizioni generali non consentono di ipotizzare un trapianto. Per quanto riguarda la fisiocinesiterapia, pur non esistendo un consenso univoco e dimostrato scientificamente circa la sua utilità, il corretto momento di inizio del trattamento, la frequenza ideale ecc, sono considerati importanti l'attenzione al controllo delle posture, allo sviluppo di retrazioni e di scoliosi. Nei casi di scoliosi evolutiva che abbiano una discreta funzionalità cardiaca e respiratoria si può valutare l'intervento di correzione chirurgica della scoliosi. Non ci sono studi conclusivi sull'efficacia né sull'effetto dell'esercizio fisico sul muscolo distrofico e la maggior parte dei dati è inferita dagli esperimenti sul modello animale (murino) che tuttavia non è del tutto sovrapponibile a quello umano. Sembra tuttavia che esercizi che stimolino la contrazione eccentrica del muscolo (per esempio scendere le scale, correre in discesa...) siano dannosi, mentre un blando esercizio aerobico possa anche essere utile. Per i bambini in ogni caso l'attività fisica costituisce un elemento estremamente importante nella vita emotiva e relazionale e pertanto ci si limita di solito a consigliare di rispettare il limite della sensazione di fatica e a sconsigliare sforzi eccessivi. Tentativi terapeutici Da anni è ormai invalso l'uso di steroidi nei soggetti affetti da DMD. Vari studi, con diversi farmaci e diversa posologia hanno dimostrato una discreta efficacia degli steroidi con riduzione della sensazione soggettiva di fatica e discreto miglioramento nelle performance motorie. Rispetto alla storia naturale della malattia i soggetti trattati deambulano per un tempo più lungo, sebbene la risposta alla terapia possa variare da soggetto a soggetto. Non si hanno invece ancora dati certi sull'eventuale efficacia della terapia steroidea sull'insorgenza dell'insufficienza respiratoria e sulla cardiomiopatia dilatativa. La somministrazione di steroidi rende naturalmente necessari controlli clinici, ematochimici e strumentali periodici per controllare l'eventuale comparsa di effetti collaterali.

• Da un lato la ricerca di base si sta occupando di comprendere sempre più a fondo i meccanismi patogenetici della malattia, dall'altro di mettere a punto possibili strategie terapeutiche. Si affiancano inoltre ricerche cliniche riguardanti la gestione degli aspetti più rilevanti nell'evoluzione della malattia e la valutazione del possibile effetto di eventuali farmaci. Che cosa si sa delle cause della DMD? Abbiamo detto che l'assenza completa della Distrofina determina la malattia, tuttavia non sono ancora completamente chiari i meccanismi conseguenti all'assenza della Distrofina. Negli anni è stato ben studiato il complesso di proteine che si legano alla Distrofina, costituendo una specie di "ponte" tra l'ambiente intracellulare ed extracellulare e proprio questa funzione sembra risentire dell'assenza della Distrofina, determinando una particolare fragilità della fibra muscolare di fronte agli stress indotti dalla contrazione. Inoltre è possibile che la posizione e il legame della Distrofina con le altre proteine alterino la sede e/o il funzionamento di canali, recettori ecc. determinando un danno funzionale oltre che meccanico nella cellula. Nella descrizione clinica della DMD abbiamo sottolineato la compresenza di aspetti di coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e la mancanza di Distrofina in alcune aree del (SNC) . Gli studi di correlazione genotipo/fenotipo hanno dimostrato che il deficit cognitivo è più frequentemente correlato all'alterazione di particolari zone del gene della Distrofina e ad un particolare trascritto. Non è ancora chiaro tuttavia quale sia la funzione esatta della distrofina nel SNC e perché il deficit sia stabile nel tempo, a differenza di quanto accade per la forza muscolare. Altri studi di correlazione genotipo/fenotipo hanno consentito di stabilire relazioni tra alcune delezioni del gene della Distrofina e l'andamento clinico della malattia, sebbene le correlazioni trovate siano indicative ma non inequivocabili e non possano essere utilizzate come indicatori prognostici "assoluti".
  Quali progressi sono stati fatti rispetto alla terapia?
  Abbiamo detto che al momento non esiste una terapia risolutiva per la DMD. Sono tuttavia in corso sia trial clinici sia studi per la messa a punto di terapie geniche. La ricerca di base e i trial clinici sono strettamente embricati tra loro: dalla comprensione dei meccanismi patogenetici possono nascere ipotesi terapeutiche e d'altro canto anche gli studi clinici di storia naturale, di descrizione dei fenotipi e di attento monitoraggio dei risultati dei trial clinici consentono nuove ipotesi e magari una reinterpretazione dei risultati della ricerca di base. Citiamo di seguito alcuni esempi. Abbiamo accennato alla possibilità di impiegare lo steroide per contenere la progressione della malattia: le ipotesi per spiegare il motivo del funzionamento -per quanto parziale e limitato. Dello steroide nella DMD sono ancora oggetto di studio; inoltre sono in corso studi volti a definire il momento più opportuno e la posologia migliore per la somministrazione stessa. Sappiamo che il tessuto muscolare degenerato a seguito della mancanza di Distrofina viene sostituito da tessuto fibroso e che ciò a sua volta determina un danno per il tessuto muscolare: trial con un farmaco chiamato pentossifillina sono in corso nel tentativo di ridurre la fibrosi muscolare . Il riscontro di indici di aumentata suscettibilità allo stress ossidativi nel muscolo di soggetti affetti da DMD ha giustificato trial con sostanze ad azione antiossidante, sebbene al momento non siano evidenti risultati significativi. Sappiamo che differenza tra il fenotipo più lieve (BMD) e quello severo (DMD) consiste nella presenza nella BMD della Distrofina, sia pure alterata quantitativamente o qualitativamente: studi genetici sono in corso nel tentativo di indurre una almeno parziale ripresa di sintesi della distrofina nei soggetti DMD. Si tratta di studi volti a veicolare un costrutto genico (un frammento del gene della distrofina) in grado di indurre la ripresa della sintesi della proteina, o almeno di una sua parte che si ritiene essenziale per il funzionamento. Vi sono anche studi su cellule donatrici sia muscolari (che vengono fatte crescere in vitro) sia non muscolari ( indotte a trasformarsi in cellule muscolari) nessuno di questi studi è al momento concretamente utilizzabile, sebbene siano in corso studi preliminari per verificare l'efficacia e il possibile impiego clinico. Si è anche tentato di ripristinare la lettura del gene della Distrofina mediante il legame di oligoribonucleotidi antisenso con sequenze di esoni interni (le parti codificanti) nel pre-mRNA, con conseguente manipolazione dello splicing, in modo che il cosiddetto "esone bersaglio" venga saltato, generando un trascritto un po' più corto, ma con registro di lettura del tutto conservato In particolare, i ricercatori olandesi hanno dimostrato che il "salto" dell'esone 46 ottenuto in questo modo induce un'efficiente sintesi di distrofina in cellule muscolari coltivate in vitro di pazienti Duchenne, portatori di una delezione dell'esone 45. Inoltre, nel corso dello studio sono stati identificati oligoribonucleotidi antisenso con cui può essere indotto il salto di altri undici esoni correlati alla distrofia di Duchenne. Si tratta di cellule muscolari coltivate in vitro. In una piccola percentuale di soggetti l'impossibilità alla sintesi della Distrofina deriva da una mutazione nel gene che ha creato un segnale di stop per la trascrizione della proteina. Poiché un antibiotico della famiglia degli aminoglicosidi, la Gentamicina, in laboratorio, su modelli animali, aveva ripristinato la costruzione della Distrofina, si è tentata la somministrazione dell'antibiotico in via del tutto sperimentale su un piccolo gruppo di bambini, ma non si sono ottenuti risultati. Altra strada proposta da alcuni ricercatori, ma la momento solo in laboratorio, è la sovraespressione di una proteina analoga alla Distrofina, detta Utrofina, che potrebbe funzionare come "compenso". L'Utrofina normalmente è espressa solo a livello della giunzione neuromuscolare, mentre nei soggetti DMD la si trova distribuita su tutta la cellula. Ciò non basta tuttavia a contrastare la degenerazione e necrosi muscolare. Una sovraespressione di Utrofina molto superiore a quanto già si verifica in natura potrebbe, secondo alcuni ricercatori, essere di aiuto nella terapia della DMD.
  E gli studi clinici?
  Abbiamo già accennato sopra agli studi relativi alla terapia con lo steroide. Ulteriori studi clinici sono volti all'ottimizzazione delle tecniche di ventilazione meccanica e di disostruzione bronchiale nella fasi di acuzie (infezioni respiratorie), verificando e comparando le diverse tecniche; altri studi ancora riguardano le possibili terapie farmacologiche per la cardiopatia, le tecniche e i risultati degli interventi di fissazione del rachide (per correggere la scoliosi) ecc. Si tratta di studi a ricaduta più breve, volti soprattutto a migliorare le condizioni di vita dei soggetti affetti in attesa della terapia risolutiva, e pertanto di grande importanza attualmente.

Note: Redazione a cura di Telethon con la consulenza scientifica della Dr.ssa Angela Berardinelli,

Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Neuromuscolari dell'Età Evolutiva, Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell'età Evolutiva, Fondazione "C.Mondino" Pavia.

Ultimo aggiornamento: Ottobre 2004. 

Nome Inglese: Duchenne muscular dystrophy ( DMD )
Frequenza: 1,5/10000

Torna alla pagina Conoscere le disabilità

ATTENZIONE: Le informazioni contenute in questa pagina hanno solo uno scopo divulgativo. Per questo, pur essendo state scritte da personale qualificato, non possono sostituire il parere del medico curante nelle decisioni e nelle scelte dei pazienti circa la propria salute.

Fonte: telethon